Catene di fornitura, antidolorifici ed editing genomico

Leggi questo articolo per comprendere:

• I principali rischi ESG da considerare quando si investono in prodotti farmaceutici
• I rischi derivanti da catene di approvvigionamento complesse
• Perché gli antidolorifici sono prescritti in modo eccessivo in alcuni paesi e inaccessibili in altri
• Il dibattito etico sull’editing genomico

I prodotti farmaceutici sono un campo affascinante. Essi presentano opportunità per gli investitori man mano che la ricerca e lo sviluppo si fanno avanti e le innovazioni arrivano in rapida successione, dai vaccini mRNA e dalla farmacogenomica all’editing genomico e alle prospettive di trasformazione digitale che potrebbero aumentare i risultati dei pazienti e avvantaggiare i sistemi sanitari.

Ma la salute umana è una questione delicata, e i rischi etici, di governance, sociali e ambientali abbondano, come ha sottolineato Abigail Herron, responsabile globale delle partnership strategiche ESG presso il Sustainable Finance Centre for Excellence di Aviva Investors (vedere from antibiotic failure to research Success).¹

Mentre conduciamo una ricerca ESG sui numerosi attori dell’industria farmaceutica, tre rischi sono arrivati alla ribalta: catene di fornitura, accesso agli antidolorifici (che negli ultimi anni non ha ricevuto lo stesso livello di attenzione di altre questioni sanitarie), e le implicazioni etiche dell’editing genomico. Quest’ultimo è un campo di ricerca entusiasmante che potrebbe potenzialmente rivoluzionare gli attuali modelli terapeutici per tutte le malattie croniche e neurodegenerative, ma potrebbe anche aprire la porta a pericolose manipolazioni del DNA umano.

1. Principali rischi ESG nelle catene di fornitura dei prodotti farmaceutici

I rischi ESG nel settore farmaceutico sono stati da tempo riconosciuti dagli analisti MSCI e sell-side. La catena di fornitura dei farmaci è complessa, poiché i farmaci cambiano proprietà da produttori a distributori, riconfezionatori e grossisti prima di raggiungere pazienti e cliniche. Ciò può rendere difficile per i produttori avere piena visibilità e monitorare l’autenticità dei farmaci. Di conseguenza, i farmaci contraffatti sono un problema in alcuni mercati, con processi inefficienti per i richiami e i ritorni negli scenari peggiori.

La contraffazione è un problema in corso, soprattutto nei paesi a basso e medio reddito dove i prodotti farmaceutici sono forgiati e venduti con un marchio. Questi possono avere effetti molto deleteri sulla salute, ma questo problema rappresenta anche un esempio in cui l’intera industria si è riunita per rispondere.² I cinici noteranno che ovviamente c’è un motivo di profitto in gioco, ma l’impatto del mondo reale è decisamente positivo, poiché si evitano effetti negativi, malattie e morte inutili.³

Questioni come questa sottolineano l’importanza e la versatilità della resilienza della catena di fornitura; non sappiamo come sarà la catena di fornitura farmaceutica del futuro, ma l’industria nel suo complesso si adeguerà per affrontare il contenimento dei costi garantendo al contempo la massima sicurezza e qualità. L’emergere di nuove tecnologie come blockchain potrebbe indicare una nuova direzione di viaggio e contribuire a trasformare la catena di fornitura farmaceutica. 

Vale la pena notare la complessità della catena di valore farmaceutico. Con un numero sempre maggiore di aziende farmaceutiche che si affidano a una rete di appaltatori come le organizzazioni di ricerca e produzione, sorgono rischi specifici. Trattandosi di un passaggio in meno dal prodotto finito, le aziende farmaceutiche che esternalizzano determinate attività di ricerca devono condurre un’enorme quantità di due diligence. Tale esternalizzazione richiede trasparenza e responsabilità.

Ad esempio, preferiamo le organizzazioni di produzione a contratto (CMO) e le organizzazioni di ricerca a contratto (CRO) come Lonza, che ha una solida storia operativa e aziendale ma è anche un forte performer da un punto di vista ESG, superando costantemente le performance i suoi omologhi in termini di sicurezza e qualità dei prodotti. Quest’area crea un maggiore interesse per il gruppo ESG poiché tali organizzazioni sono attori chiave nell’intera catena di valore farmaceutico, svolgendo funzioni cruciali e assicurandosi che i prodotti vengano trasportati e imballati correttamente.⁴

Ma l’arrivo di nuovi prodotti e tecnologie introduce anche dei rischi nella catena di valore.

Un esempio è rappresentato dai requisiti per assicurare solide catene fredde per il trasporto di prodotti volatili come i vaccini con RNA messaggero (mRNA) in tutto il mondo. Per garantire una qualità costante dalla produzione alla farmacia, è necessaria un’interazione di varie parti.

I vaccini COVID-19 sono stati anche afflitti da altre questioni. Ritardi e sfide hanno influenzato la catena di fornitura durante la pandemia, dalle materie prime di base come tamponi, resine e cloruro di sodio (la cui disponibilità era fondamentale per la produzione di vaccini) ai materiali di consumo (come sacchetti monouso, tubi, filtri sterili, fiale e tappi). Affinché funzioni, questi articoli devono essere consegnati in modo efficiente in quanto l’industria biofarmaceutica è particolarmente interconnessa. Le carenze in una zona interessano anche altri medicinali.

Inoltre, i fornitori erano soliti avere livelli di domanda noti e prevedibili per i prodotti, con consegne misurate rispetto a indicatori di performance “puntuali, completi”. Con l’aumento improvviso della domanda durante la pandemia, i vecchi metodi di gestione delle catene di fornitura si sono rivelati inefficaci. Potrebbe essere il momento di cambiare.

2. Antidolorifici: Dalla crisi degli oppioidi alla mancanza di accesso nei paesi più poveri

La crisi degli oppioidi ha avuto un impatto così enorme che sarà difficile per le aziende implicate ripristinare la fiducia, soprattutto se sono ancora invischiate in cause diverse. Johnson & Johnson è un esempio chiave. Un tempo era il beniamino del mondo ESG grazie al suo portafoglio di soluzioni sanitarie pediatriche e all’approccio verso l’accesso alla medicina. Ma il coinvolgimento dell’azienda nella crisi degli oppioidi – in combinazione con altre controversie – ha gravemente penalizzato la sua reputazione. Giustificare la sua inclusione in qualsiasi fondo di impatto sostenibile è ora difficile perché, insieme alle altre aziende farmaceutiche coinvolte nella crisi, ha incoraggiato attivamente il consumo eccessivo per incrementare i profitti.^5,6

Per offrire un contesto storico, alla fine degli anni ‘90 gli antidolorifici oppioidi iniziarono ad essere prescritti con maggiore frequenza, mentre le aziende farmaceutiche assicuravano il personale medico che non esistevano rischi di dipendenza. L’aumento delle prescrizioni ha portato a un uso improprio diffuso sia degli oppioidi da prescrizione che da non prescrizione.

In precedenza, le aziende farmaceutiche avevano anche esercitato pressioni per la legge statunitense del 2016 sulla sicurezza dell’accesso ai pazienti e sull’applicazione efficace dei farmaci (Ensuring Patient Access and Effective Drug Enforcement Act of 2016). Ciò ha comportato che la Drug Enforcement Agency (DEA) fosse limitata nella sua capacità di congelare le spedizioni sospette di farmaci da produttori e distributori farmaceutici, poiché le aziende erano abilitate a ritardare o evitare l’applicazione. La legge ha inoltre sollevato la possibilità di sospendere la licenza di una casa farmaceutica nei casi in cui il dea ritenesse che vi fosse un pericolo imminente per il pubblico.⁷

Anche in termini di costi economici, il quadro è agghiacciante. Il costo finanziario dell’epidemia di oppioidi negli Stati Uniti nel 2017 è stato di oltre $1 trilioni (il cinque percento del PIL), mentre l’aspettativa di vita degli Stati Uniti è scesa per tre anni consecutivi nel 2015, 2016 e 2017.^8,9

Caso inquietante, gli oppioidi possono essere indicativi di un trend più ampio, dal momento che l’uso di farmaci soggetti a prescrizione negli Stati Uniti supera quello di ogni altro paese. Un americano su cinque soffre di dolore cronico, che è paragonabile ai numeri nel Regno Unito e nell’Europa continentale, ma più della metà della popolazione statunitense utilizza regolarmente farmaci soggetti a prescrizione medica. Lo scorso anno i ricercatori hanno stimato che il valore totale della perdita di produttività dovuta al dolore cronico è di quasi $300 miliardi di euro all’anno.^10,11,12,13

Figura 1: Spesa per medicinali prescritti pro capite, 2004-2019 (US$)

Fonte: OCSE, al 29 giugno 2022¹⁴

L’accesso globale è limitato

Nel frattempo, ci sono considerazioni di accesso globale, dal momento che i farmaci antidolorifici sono prescritti in modo eccessivo negli Stati Uniti, mentre altri paesi non sono in grado di accedere alla morfina anche per le cure palliative. Ogni anno, oltre 61 milioni di persone in tutto il mondo riportano circa sei miliardi di giorni di gravi sofferenze legate alla salute che potrebbero essere alleviate con l’accesso alle cure palliative e al sollievo dal dolore.

Tuttavia, l’accesso alla riduzione del dolore è talmente limitato che il 50% delle persone più povere del mondo vive in paesi che ricevono solo l’1% degli analgesici oppioidi distribuiti in tutto il mondo. Al contrario, il dieci percento più ricco vive in paesi che ricevono quasi il 90% dei farmaci antidolorifici oppioidi.¹⁵

Nel 1990, la Commissione per la ricerca sulla salute per lo sviluppo ha descritto il “divario 10-90” della disuguaglianza mondiale nella ricerca sulla salute: meno del dieci percento delle risorse globali erano destinate a risolvere i problemi sanitari nei paesi a basso e medio reddito, dove oltre il 90% dei decessi erano prevedibili.¹⁶

Secondo una recente ricerca pubblicata da The Lancet, “il divario del dolore, anche un disallineamento di 10–90, esemplifica e perpetua questo differenza nella ricerca ed è una componente chiave dell’approccio squilibrato ai farmaci oppioidi”. Un’analisi ad alto livello della ricerca sugli oppioidi pubblicata tra il 1990 e il 2021 ha rilevato che il 92% era correlato all’abuso e all’uso improprio degli oppioidi, e solo l’8% all’accesso agli oppioidi.¹⁷

Ciò mette l’onere sulle aziende farmaceutiche generiche di aumentare l’offerta, ma è un aspetto della questione dell’accesso globale che è stato ampiamente ignorato dagli investitori. In particolare, le aziende di farmaci generici spesso sottovalutano le iniziative in materia di accesso. La necessità di cure palliative e di alleviare il dolore è stata ampiamente ignorata, anche per i più vulnerabili, come i bambini con malattie terminali e coloro che vivono in crisi umanitarie. Viene inoltre ignorato negli obiettivi di sviluppo sostenibile (SDG) e non è stato ampiamente discusso nei circoli di investimento responsabile, nonostante la sua prevalenza globale. Occorre fare di più per affrontare questo problema.

Una possibile alternativa agli oppioidi è la cannabis, in quanto la ricerca ha mostrato risultati promettenti per condizioni come l’anemia a cellule falciformi o il dolore cronico refrattario. Il mercato globale dei prodotti farmaceutici a base di cannabis dovrebbe crescere a un tasso di crescita annuo composto del 76,8% tra il 2020 e il 2027.^18,19,20

3. Implicazioni etiche dell’editing genomico

La modificazione genetica è un argomento chiave per la bioetica. Va riconosciuto che, con l’emergere della tecnologia CRISPR-Cas9 in particolare, l’editing mirato dei genomi avviene ora regolarmente. Pertanto, la possibilità di trovare una cura per quasi tutte le malattie dovute alla genetica è innegabile ma, come in tutte le storie, vi è un lato positivo e negativo.

Una pletora di ricerca accademica è stata pubblicata sull’etica della modificazione genetica e sui casi in cui dovrebbe essere perdonata. Stiamo cominciando a vedere una zona grigia in termini di sperimentazione sui tessuti fetali, anche se l’obiettivo finale è trovare una cura per una malattia rara, per esempio. Anche all’interno di quella comunità, la giuria è ancora al lavoro.^21,22,23

Dal lato positivo, l’editing genomico annuncia la prospettiva di trovare cure per malattie rare o catastrofiche come il cancro, il diabete o l’anemia congenita, tra le altre. Potrebbe anche consentire la lotta contro malattie come l’HIV, la malaria, la dengue, il virus Zika o l’attuale SARS-CoV2.

L’editing genomico apre anche la porta alla possibilità di fermare l’avanzamento della resistenza batterica agli antibiotici, nonché di ridurre la virulenza degli isolati batterici che causano infezioni. E l’agricoltura potrebbe trarre vantaggio dalla tecnologia per migliorare i rendimenti e la resistenza ai parassiti, contribuendo a combattere la carenza di cibo e la carestia.

Ma mentre l’uso di CRISPR-Cas9 ha generato enormi progressi nello sviluppo delle biotecnologie, le sue aree di applicazione ora vanno oltre la ricerca e le terapie biomediche. Ciò solleva preoccupazioni etiche circa la portata appropriata del suo uso.

I dilemmi etici e la necessità di un organismo che garantisca i diritti degli esseri viventi sottoposti a processi biomedici hanno dato origine, in primo luogo, alla bioetica. Le informazioni sull’applicazione del sistema CRISPR-Cas9 dovrebbero essere incentrate sull’indagine dei danni o degli effetti collaterali quando lo si utilizza negli esseri viventi e, in ultima analisi, negli esseri umani. Sono necessari principi legali e bioetici. Inizialmente, proteggono la dignità umana e salvaguardano l’integrità del paziente e il contenuto delle informazioni genetiche per evitare usi inappropriati.

La bioetica e i legislatori devono collaborare per disciplinare l’uso delle informazioni sui pazienti e proteggere i diritti fondamentali, come la salute. La questione centrale è se consentire l’uso della tecnologia CRISPR-Cas9 per la modificazione genetica. Non crediamo che possa essere messo in pratica negli esseri umani, ma la questione deve comunque essere valutata attentamente.

Abbiamo approcciato Merck e KGAA perché hanno acquistato i diritti alla tecnologia CRISPR-Cas9 per effettuare l’editing genomico in situ su campioni specifici (Merck possiede 22 brevetti per CRISPR-Cas9).²⁴ Abbiamo parlato con l’azienda riguardo al modo in cui gestisce le domande bioetiche, ai comitati in cui vengono discusse queste domande, e alla frequenza di queste riunioni. L’approccio di Merck è solido e deve rispettare il regolamento tedesco sulle sperimentazioni sui tessuti fetali, che è molto rigoroso.²⁵

Ma, ancora una volta, sorgono delle domande sugli appaltatori coinvolti per svolgere una parte dell’operazione, soprattutto perché potrebbero risiedere negli Stati Uniti o in altri paesi. In che modo monitorano questo? Queste attività sono in linea con le normative statunitensi o applicano gli standard tedeschi?

In termini di come pensiamo a questi temi emergenti, CRISPR-Cas9 è uno strumento incredibilmente potente, ma dobbiamo capire l’obiettivo finale previsto e dove si trovano le applicazioni terapeutiche. Vogliamo anche sapere quali aziende sono coinvolte nello sviluppo e quali sono i loro risultati nel garantire un comportamento etico e una buona condotta aziendale.

L’editing genomico è un settore emergente e non c’è consenso tra gli investitori sulle questioni chiave. Potrebbe presentarsi un’opportunità per iniziare a testare il terreno su quale tipo di accordo esiste tra i gestori di asset sulle questioni bioetiche e sull’uso di questi strumenti.